Texto de Bárbara Ximenes Braz
A Neurofibromatose Tipo 1 (NF1), também denominada Neurofibromatose clássica ou periférica, é uma condição pan-étnica autossômica dominante, que resulta de mutações no gene da neurofibromina(NF1).
Sua incidência é de 1:3500 indivíduos e cerca de metade dos pacientes possui mutações de novo. A taxa de mutação do gene NF1(1:10.000 nascidos vivos) é uma das mais altas dentre todos os genes humanos, sendo aproximadamente 100 vezes mais alta que a média.
Cerca de 80% das mutações de novo são de origem paterna, mas não há evidências de influência da idade paterna na taxa de mutação.
O NF1 é um grande gene supressor de tumor (350 kB e 60 éxons) localizado no cromossomo 17q11.2, que codifica a neurofibromina, uma proteína expressa em todos os tecidos, especialmente em cérebro, medula espinhal e sistema nervoso periférico.
A penetrância do gene NF1 é completa, ou seja, sua capacidade de expressão, quando presente, é estimada em 100%. No entanto, caracteriza-se por pleiotropia extrema e expressividade de manifestações clínicas bastante variável.
A neurofibromina regula o processo de ativação de RAS GTPase, e defeitos em sua codificação podem causar ativação permanente de RAS e, conseqüentemente, a liberação descontrolada de sinais promotores do crescimento.
As manifestações clínicas da doença são resultado da perda de função do produto de gene, que, em 80% das mutações, gera uma proteína truncada.
Foi observada grande variedade clínica, mas ainda não foi encontrada nenhuma relação genótipo/fenótipo, apesar de deleções mais longas serem mais comumente encontradas em pacientes com NF1 que apresentam dificuldades no desenvolvimento neurológico.
O paciente diagnosticado com NF1 compreende dois ou mais dos seguintes critérios:
- 6 ou mais manchas café-com-leite, com mais de 5mm em pré-púberes e mais de 15mm em pós-púberes;
- 2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo;
- 1 neurofibroma plexiforme;
- Efélides(sardas) nas regiões axilares e inguinais;
- Glioma óptico;
- 2 ou mais Nódulos de Lisch;
- Lesão óssea característica, como displasia da asa do esfenóide ou afilamento cortical de ossos longos, com ou sem pseudo-artrose;
- Parente de 1º grau com NF1.
OBS¹:Quase todos os indivíduos com NF1 terão atingido os critérios clínicos até os oito anos de idade.
OBS²: Indivíduos com características na NF1 limitadas a uma região do corpo, que têm pais não-afetados, podem ser diagnosticados com NF1 segmentar ou regional, que pode representar uma distribuição incomum das características físicas ao acaso ou Mosaicismo Somático para uma mutação em NF1.
Os neurofibromas são tumores benignos de textura amolecida, localizados em tecido cutâneo e subcutâneo de qualquer parte do corpo, que raramente causam dor e, algumas vezes, causam prurido. Quando se estendem ao longo do trajeto de um nervo, são denominados Neurofibromas Plexiformes, observados em cerca de 5% a 25% dos casos, causando problemas estéticos e psicológicos. A natureza difusa dessas lesões, sua alta vascularização e sua comum recidiva tumoral dificultam e tornam complexo o processo de resecção cirúrgica.
As manchas café-com-leite são lesões pigmentadas benignas com diâmetro de 0,5 a 50 cm, que aumentam em tamanho e número durante a primeira década de vida. Estão presentes em quase todo o corpo, exceto no couro cabeludo, sobrancelhas, palmas das mãos e plantas dos pés, sendo incomuns na face. Não são exclusivas de portadores de NF1(presentes em 11% a 25% dos indivíduos normais).
As efélides, ou sardas, possuem coloração semelhante às manchas café-com-leite, mas são de menor tamanho, cerca de 1-3mm, estando presentes em regiões axilares e inguinais e geralmente manifestando-se na adolescência e idade adulta.
Os nódulos de Lisch são elevações arredondadas na superfície da íris, de coloração variável entre amarelo e marrom. São exclusivos de NF1, assintomáticos e úteis para o diagnóstico. Cerca de 5% das crianças menores de três anos apresentam esses nódulos, contudo, estes aumentam em número com a idade, estando presentes em 90% dos adultos maiores de vinte anos.
Pacientes portadores de NF1 freqüentemente apresentam alterações ósseas, causadas por displasia mesodérmica, como ectasia dural e displasias ósseas, ou indiretamente por complicações secundárias, como compressão tumoral, especialmente de neurofibromas e meningoceles, sendo as deformidades da coluna as mais freqüentes.
Alterações ósseas mais freqüentes: escoliose(alteração óssea mais freqüente na NF1 – 25% dos casos), cifoescoliose(com característica típica de angulação aguda e de segmento curto), anomalias da coluna cervical, erosão de parede posterior dos corpos vertebrais(causada por ectasia da dura-máter), alargamento dos forames intervertebrais, distúrbios do crescimento, pseudo-artrose, afilamento da cortical dos ossos longos, lesões ósseas císticas, erosão de arcos costais, afilamento de pedículos, displasia da asa do esfenóide, lesões osteolíticas no crânio, deformidade facial/mandibular, proliferação óssea subperiostal, compressão óssea causada por tumor de partes moles(neurofibromas, displasias da dura-máter, meningocele intratorácica).
Não há tratamentos curativos disponíveis, portanto, a terapia é focada no tratamento sintomático.
O acompanhamento de um indivíduo com NF1 deve incluir:
- Exame físico anual, conduzido por pessoa familiarizada com a NF1;
- Avaliação oftalmológica anual na infância (menos freqüente que no adulto);
- Avaliações regulares do desenvolvimento na infância;
- Medições freqüentes da pressão sanguínea.
Discretos neurofibromas cutâneos e subcutâneos podem ser removidos cirurgicamente se desfigurantes ou incovenientemente localizados. Neurofibromas plexiformes desfigurantes ou invasivos também podem ser cirurgicamente tratados, porém, deve-se atentar para os riscos da intervenção, já que estes estão geralmente intimamente envolvidos com nervos e tendem a crescer novamente no local da remoção.
Indivíduos com NF1 têm risco de 50% de ter um filho portador de NF1. Apesar de o diagnóstico pré-natal ser preciso, este não fornece muitas informações prognósticas, devido à grande variabilidade fenotípica da doença.
Pais de criança com NF1 que não apresentem a doença ainda possuem risco pouco elevado de recorrência da doença em outro filho, devido à possibilidade de Mosaicismo de Linhagem Germinativa.
Fontes:
Genética Médica; Thompsom & Thompson.
Neurofibromatose tipo 1: aspectos clínicos e radiológicos / Muniz MP et al.
