Fármacos Antipsicóticos e Sedativo-Hipnóticos
Autor(a): Lara de Holanda Jucá Silveira
Agentes Antipsicóticos:
• Antipsicóticos e neurolépticos: São usados em casos de esquizofrenia, outras psicoses e estados de agitação. Em uso na Medicina Ocidental há mais de 50 anos. Reserpina e Clorpromazina são destaques da classe. Esquizofrenia é o transtorno mais bem descrito e abordado.Esquizofrenia – sensório íntegro e distúrbio de pensamento acentuado. Pré-disposição genética associada a distúrbio psicótico. Ex.: Gene codificador da neuregulina 1. Associação ao neurotransmissor da amina (dopamina*), sendo caracterizada pelo excesso de dopamina.
- Dopamina: Neurotransmissor que estimula a produção de AMPc pela adenililcilase.
Antagonistas da Dopamina: Antagonista do receptor glutamato NMDA (fenciclidina) – produção sintomas semelhantes à esquizofrenia.
Tipos Químicos:
• Derivados da Fenotiazina: Derivados alifáticos (clorpromazina) e derivados da piperidina (tioridazina). Derivados da piperazina – potentes, mas não tão eficazes; seletividade.
• Derivados do Tioxanteno: Tioxanteno. Menos potentes que análogos da Fenotiazina.
• Derivados da Butirofenona: Haloperidol. Estrutura diferenciada. Difenilbutilpiperidinas. Butirofenonas e similares – potentes, efeitos extrapiramidais.
• Estruturas Mistas: Fármacos mais recentes: Pimozida, Molindona, loxapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol.
Absorção e Distribuição:A absorção incompleta é incompleta. Sofrem metabolismo de primeira passagem- Exemplos: Clorpromazina e Tioridazina – 15 a 25%. Haloperidol – 65%.
Altamente lipossolúveis, ligados a proteínas 92 – 99% do fármaco absorvido. Grandes volumes de distribuição e ação clínica longa. Ex.: Metabólitos da clorpromazina: excreção urinária prolongada e não ocorrência de recidiva completa até 06 semanas ou mais.
Metabolismo:Os metabólitos e ação dos fármacos tem pouca importância em sua ação. Exceção: Mesoridazina, metabólito da Tioridazina. Os metabólitos são quase completamente metabolizados em substâncias mais polares.
Efeitos Farmacológicos:Efeitos no S.N.C., S.N.A. e Sistema Endócrino. Há o bloqueio dos efeitos de vários receptores, como dopamina (principalmente), adrenorreceptor alfa, muscarínicos, histamínicos H1 e serotonina 5-HT2.
Sistemas Dopaminérgicos:
1. Via Mesolímbica-mesocortical: Comportamento.
Bloqueio: Parte da ação antipsicótica.
2. Via Nigroestriatal: Coordenação do movimento.
Bloqueio: Parkinsonismo.
3. Sistema Tuberoinfundibular: Inibição fisiológica da prolactina pela dopamina. Bloqueio: Hiperprolactinemia.
4. Via Medular-Periventricular: Neurônios do núcleo motor do vago. Comportamento alimentar.
5. Via Incerto-Hipotalâmica: Fase motivacional antecipada da copulação em ratos.
Receptores de Dopamina:Receptores semelhantes a D1 e semelhantes a D2. São formados por complexos dopaminérgicos, com várias subunidades. Potência terapêutica fortemente relacionada ao receptor D2. Receptor D2- diminuição do AMPc (inibição acoplada à Gi), inibição de canais de cálcio e abertura os canais de potássio. D3 e D4 também reduzem AMPc.
Agonistas diretos ou indiretos de D2: anfetaminas, levodopa e apormorfina.
Antagonistas de D2: ligação estereosseletiva, com afinidade relacionada à potência clínica e extrapiramidal. Aumento transitório de ácido homovalínico no plasma, urina e no líquido cerebro-espinhal.
Proporção de receptores dopaminérgicos de alta ou baixa afinidade interfere no local de ação do fármaco.
• Fármacos recentes, sem afinidade muito alta pelo receptor D2, e ações adicionais – clozapina, olanzapina, quetiapina e aripiprazol. A maioria dos agentes antipsicóticos são tão eficientes em inibir os receptores 5-HT2a (sistema serotoninérgico) quanto os D2. Obs.: Receptores de glutamato, GABA e acetilcolina.
• Objetivos: Fármacos seletivos para o sistema mesolímbico ou com efeitos nos neurotransmissores centrais. Toxicidade: diferenças de afinidade dos receptores. Toxicidade extrapiramidal e alta potência de D2.
Efeitos dos Fármacos:
• Psicológicos: Sonolência, inquietação, efeitos autônomos. Melhora em testes psicomotores e psicométricos.
• Endócrinos: Mais antigos – efeitos notáveis sobre o sistema reprodutor: amenorréia-galactorréia, aumento da libido e infertilidade nas mulheres; redução da libido, impotência e ginecomastia nos homens.
• Cardiovasculares: Hipotensão ortostática, aumento de frequências cardíacas de repouso (fenotiazinas). PA média, resistência periférica e volume sistólico reduzidos. Prologamento de QT- sertindol e aumento do risco de arritmias.
• Eletroencefalográficos: indução de padrões típicos de distúrbios convulsivantes – cuidado com a dosagem para pacientes epilépticos (mas podem ser usados com segurança).
Farmacologia Clínica dos Anti-Psicóticos:
• Esquizofrenia – não há resposta completa.
• Transtornos esquizoafetivos e Fase de mania do transtorno afetivo bipolar – antipsicóticos associados a lítio, antidepressivos e ácido valpróico.
• Síndrome de Tourette, comportamento perturbado de pacientes com Alzheimer, depressão psicótica (com antidepressivos).
• Contra-indicação: várias síndromes de abstinência (ex.: opióides) e distúrbios emocionais e de ansiedade menores.
• Antieméticos: proclorperazina e benzoquinamida.
• Alívio de prurido: fenotiazinas.
• Anestesia: prometazina, butirofenona droperidol.
Uso Clínico:
• Fármacos mais antigos, sistema público e vantagem financeira. Efeitos colaterais extrapiramidais e hiperprolactinemia. Tendência em evitar fármacos de baixa potência (clorpromazina e tiorizadina); uso de haloperidol (alta potência).
• Recentes – mais eficazes no tratamento de sintomas negativos: embotamento emocional, isolamento social e ausência de motivação. Menos efeitos colaterais e risco baixo de discinesia tardia.
- Risperidona em detrimento do haloperidol.
• Combinação de fármacos para tratamentos clínicos.
Reações Adversas
• Pseudepressão. Estados tóxico-confusionais.
• Síndrome de Parkinson, acatisia (inquietação incontrolável),reações distônicas agudas (retrocoloespástico ou torcicolo).
• Discinesia tardia – movimentos coreoatetóides anormais de ocorrência tardia (20-40% dos pacientes trataos com antipsicóticos antigos).
• Convulsões – clorpromazina e clozapina.
• Retenção urinária e hipotensão ortostática.
• Hiperglicemia.
• Hiperprolactinemia.
• Agranulocitose – clozapina.
• Dismorfogênese- baixo, mas existente, risco teratogênico. Questiona-se risco de aborto.
• Toxicidade cardíaca – morte súbita por overdose de tioridazina.
Agente Sedativo-Hipnóticos:
São fármacos que produzem depressão gradativa do SNC. Ação sedativa/ansiolítica: redução da ansiedade – efeito calmante. Ação hipnótica: Sonolência: Manutenção do sono. Potencializam a ação dos receptores gabaérgicos. Diferença fármacos mais antigos (barbitúricos e álcoois) e mais recentes (benzodiazepínicos, alguns hipnótico mais recentes) é a seletividade. A gradação dos efeitos é caracterizada por sedação, hipnose, anestesia e coma..
• Ramelteona: agonista do receptor de melatonina.
Buspirona: agente ansiolítico de início lento.
• Efeitos sedativos: antipsicóticos, antidepressivos, anti-histamínicos (hidroxizina e prometazina – soníferos de venda livre).
Benzodiazepínicos são os mais utilizados atualmente.
• Barbitúricos, Glutetimida, Meprobamato, Etanol e Hidrato de Cloral – mais antigos e menos usados.
• Transtornos do sono: Zolpidem, Zaleplona, Eszopiclona – semelhantes a benzodiazepínicos.
Absorção e Distribuição: Oral: A absorção oral varia, dependendo de fatores como lipofilicidade (maior lipossolubilidade e maior penetração do SNC, como o Triazolam, o Tiopental e os hipnóticos recentes). Todos os sedativo-hipnóticos atravessam a barreira placentária. Leite materno e pré-parto, causam depressão das funções vitais do feto.
Biotransformação:Metabólitos mais hidrossolúveis : melhor depuração de sedativo hipnóticos. Meia-vida de eliminação é dependente da taxa de filtração metabólica.
1. Benzodiazepínicos: Metabolismo hepático. Maioria passa pela Fase 1 de metabolização – Oxidação microssômica.
N-desalquilação e hidroxilação alifática (enzimas P450- CYP3A4).
Muitos metabólitos da fase 1 são farmacologicamente ativos e com meia-vida longa. Ex.: Desmetildiazepam – metabólito ativo do cloardiazepóxido, diazepam , prazepam, clorazepato.
Fase 2 – Conjugação e formação de glicuronídeos -> urina.
Obs.: 1. Meia-vida do fármaco possui pouca relação com a sequência temporal dos efeitos farmacológicos.
2. Meias-vidas longas: efeitos cumulativos com múltiplas doses.
2. Barbitúricos: Excretados em sua forma inalterada. Passa pelas duas fases de metabolização. Metabolismo lento.
Secobarbital e pentobarbital – 18h-48h. Fenobarbital – 4 a 5 dias.
Efeitos cumulativos em múltiplas doses.
Obs.: Aumento da biotransformação induzida por barbitúricos.
3. Hipnóticos Recentes:
Zolpidem e Zaleplona: [Ambos os medicamentos devem possuir doses reduzidas para idosos e pessoas com comprometimento hepático]. Eszopiclona.
Metabolismo hepático, CYP3A4.
• Obs.: Inibidores CYP3A4 (Cetoconazol) e CYP3A4 (Rifampicina).
Excreção: alterações na função renal não exercem efeito pronunciado na eliminação dos fármacos.
Farmacologia Molecular do Receptor GABAa:Receptor GABAa- Canal Iônico de Cloreto. Possui múltiplas classes polipeptídicas: 5 subunidades e 4 domínios. Bolsa de ligação de benzodiazepínicos – Local BZ: entre as subunidades alfa-1 e gama-2. Bolsa ligação do neurotransmissor GABA: entre as subunidades alfa e beta.
• GABA a – PPSI Rápido, receptores inotrópicos, seletivamente permeáveis ao Cl-. GABA b- PSSI Lento, cálcio e potássio.
Heterogeneidade dos receptores GABA e seletividade farmacológica:Barbitúricos se ligam em locais diferentes dos benzodiazepínicos.
• Alfa-1: efeitos sedativos, amnésicos e anticonvulsivantes em benzodiazepínicos. Ações hipnóticas do zolpidem e zaleplona.
Alfa-2: resistência seletiva a efeitos ansiolíticos e miorrelaxantes- benzodiazepínicos.
Alfa-5: Comprometimento da memória – benzodiazepínicos.
• Zolpidem, zaleplona e eszopiclona- receptores GABAa subunidade alfa-1.
Neurofarmacologia:GABA – principal neurotransmissor inibitório do SNC. Benzodiazepínicos aumentam a frequência de abertura de canais de cloreto. Barbitúricos aumentam a duração de abertura as canais de cloreto. São GABA miméticos em altas concentrações.
- Menos seletivos que os benzodiazepínicos e também deprimem neurotransmissores excitatórios (ácido glutâmico). Efeitos não sinápticos nas membranas.
- Múltiplas ações: capacidade de indução de anestesia completa + grande depressão do SNC com estreita margem de segurança.
Ligantes dos Locais BZ:
• Agonistas facilitam as ações do GABA em múltiplos locais de ligação dos BZ: Benzodiazepínicos.
- Zolpidem, Zaleplona e Eszopiclona: agonistas seletivos.
- Moléculas benzodiazepínicas e não-benzodiazepínicas endógenas.
• Flumazemil: Antagonista derivado benzodiazepínico sintético.
- Bloqueio as ações benzodiazepínicas e do ZZE, assim como de neuropeptídeos endógenos.
• Não antagonista de barbitúricos, etanol e meprobamato.
• Agonistas inversos: moduladores alostéricos negativos do receptor GABA (inibidores da reação enzimática).
- Interação com locais BZ no receptor GABA: Produção de ansiedade e convulsões. Ex.: Beta-carbolinas (Beta-CCB).
- Bloqueio de benzodiazepínicos.
Efeitos dos Fármacos:
Sedação: Efeitos calmantes com redução da ansiedade em doses mais baixas – benzodiazepínicos, barbitúricos e sedativo-hipnóticos.
- Efeitos depressores nas funções psicomotoras e cognitivas.
- Benzodiazepínicos e fármacos sedativo-hipnóticos podem liberar comportamentos inibidos por punição (desinibição). Não acontece com outros sedativos.
- Euforia, perda do discernimento e autocontrole na faixa de dose para ansiedade.
- Benzodiazepínicos: efeitos amnésicos anterógrados dependentes da dose.
Hipnose:
- Todos induzem o sono – doses altas.
- Efeitos dependentes de fármarco, dose, frequência de administração.
1) Latência ao início do sono é menor (indutores do sono). *Zaleplona.
2) Duração sono de ondas lentas aumenta (estágio 2). *Eszopiclona.
3) Duração do sono REM diminui. *Zolpidem.
4) Duração do sono de ondas lentas diminui no estágio 4.
Obs.: Efeitos 1 e 2 – efeitos clinicamente úteis.
• Efeito Rebote do sono REM – interrupção abrupta de fármacos sedativo-hipnóticos mais antigos (*curta duração em altas doses).
Uso por 1 a 2 semanas – alguma tolerância aos efeitos no sono.
Anestesia - altas doses – até o estágio III e anestesia geral.
Barbitúricos - Tiopental e metoexital.
Benzodiazepínicos – Lorazepam, diazepam e midazolam.
Efeitos reversíveis com flumazenil.
Efeito Anticonvulsivante – Clonazepam, Iazepam, Nitrazepam, Lorazepam e Diazepam.
Barbitúricos, fenobarbital e metarbital – convulsões tônico-clônicas generalizadas.
Relaxamento muscular.
Respiração e função cardiovascular.
Referência Bibliográfica: KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
