Síndrome do X Frágil
Autor: João Victor da Silva Soares
INTRODUÇÃO
A síndrome do X frágil é um distúrbio de retardamento mental ligado ao X que é causado por mutações no gene FMR1 localizado em Xq27.3. A síndrome do X frágil tem uma prevalência estimada de 16 a 25 por 100.000 na população masculina em geral, e metade disso na população feminina em geral. Essa síndrome responde por 3% a 6% dos casos de retardamento mental entre meninos com uma história familiar positiva de retardamento mental e nenhum defeito de nascimento.
PATOGENIA
O produto do gene FMR1, a proteína FMRP, é expresso em muitos tipos celulares, porém mais abundantemente nos neurônios. A FMRP pode atuar como chaperona de uma subclasse de mRNA do núcleo à maquinaria de tradução.
Mais de 99% das mutações em FMR1 são expansões de uma sequência repetida (CGG)n na região 5’ não traduzida do gene. Em alelos normais de FMR1, o número de repetições de CGG varia de seis a aproximadamente 50. Nos alelos causadores da doença ou mutações completas, o número de repetições é mais de 200. Os alelos com mais de 200 repetições de CGG geralmente têm hipermetilação da sequência repetida e do promotor de FMR1 adjacente, o que torna inativo o promotor, causando uma perda da expressão da FMRP.
Mutações completas surgem a partir da pré-mutação dos alelos (aproximadamente 59 a 200 repetições de CGG) com transmissão materna de um alelo de FMR1 mutante, mas não com transmissão paterna. De fato, as pré-mutações frequentemente se encurtam com a transmissão paterna. Mutações completas não surgem de alelos normais. Como o tamanho de uma repetição instável de CGG aumenta a cada geração se ela for transmitida por uma mulher, um número crescente da prole afetada será comumente observado nas derradeiras gerações de uma família afetada; este fenômeno é chamado de antecipação genética.
O risco de uma expansão de pré-mutação para uma mutação completa aumenta à medida que o tamanho da repetição da pré-mutação aumenta. Nem todas as pré-mutações são, contudo, igualmente predispostas a se expandir. Embora as pré-mutações sejam relativamente comuns, a progressão para uma mutação completa tem sido observada somente em um número limitado de haplótipos, o que significa que há uma predisposição do haplótipo para a expansão. Esta predisposição do haplótipo pode estar parcialmente relacionada com a presença de poucas trincas AGG inseridas em uma sequência de repetições CGG; essas trincas de AGG parecem inibir a expansão da sequência das repetições de CGG, e sua ausência em alguns haplótipos, então, pode predispor à expansão.
FENÓTIPO E HISTÓRIA NATURAL
A síndrome do X frágil causa retardamento mental moderado nos homens afetados e retardamento mental leve nas mulheres afetadas. A maior parte dos indivíduos afetados também tem anomalias no comportamento, incluindo hiperatividade, hábito de abanar ou morder as mãos, explosões de temperamento, pouco contato visual e traços de autismo. Os traços físicos dos homens variam com relação à puberdade, de modo que, antes desta, eles têm a cabeça um pouco grande, mas quase nenhuma outra característica distintiva; depois da puberdade, eles frequentemente têm traços mais distintivos – rosto longo com a mandíbula e a testa proeminentes, orelhas grandes e macrorquidismo. Como esses achados clínicos não são exclusivos da síndrome do X frágil, o diagnóstico depende da detecção molecular de mutações. Pacientes com a síndrome têm uma expectativa de vida normal.
Quase todos os homens e 40% a 50% das mulheres que herdam a mutação completa terão a síndrome do X frágil. A gravidade do fenótipo depende do mosaicismo do tamanho da repetição e da metilação da repetição. Como as mutações completas são mitoticamente instáveis, alguns pacientes têm uma mistura de células com tamanho de repetição variando de pré-mutação a mutação completa. Todos os homens com mosaicismo do tamanho de repetição são afetados, mas frequentemente têm função mental maior do que aqueles com mutação completa em todas as células; as mulheres com mosaicismo do tamanho da repetição vão de normais a totalmente afetadas. Muito raramente, os pacientes têm uma mutação completa que é não-metilada em todas as células.
As mulheres portadoras de pré-mutações (mas não mutações completas) têm 20% de risco de insuficiência ovariana prematura. Os homens portadores de pré-mutação têm o risco de ter a síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil (FXTAS). A FXTAS se manifesta como uma ataxia cerebelar progressiva de início tardio e tremor de intenção. Indivíduos afetados podem, também, ter perda de memória recente, da função executiva e da cognição, assim como o parkinsonismo, neuropatia periférica, fraqueza do músculo na parte proximal dos membros inferiores e disfunção autonômica.
TRATAMENTO
Atualmente, não existe nenhum tratamento curativo disponível para a síndrome do X frágil. A terapia é focada na intervenção educacional e no tratamento farmacológico dos problemas de comportamento.
RISCO DE HERANÇA
O risco de uma mulher com pré-mutação ter um filho afetado é determinado pelo tamanho da pré-mutação, o sexo do feto e a história familiar. Empiricamente, o risco de um portador de uma pré-mutação ter um filho afetado pode ser de até 50% para cada criança do sexo masculino e de 25% para cada criança do sexo feminino, mas isso depende do tamanho da pré-mutação. Com base na análise de um número relativamente pequeno de mães portadoras, o risco de recorrência parece diminuir à medida que a pré-mutação diminui de 100 para 59 repetições.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. NUSSBAUM, Robert L; MCILNNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F,; Genética Médica Thompson & Thompson. Editora Elsevier – Rio de Janeiro, 2008.
2. KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; FAUSTO, Nelson; ASTER, Jon C. Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças. Editora Elsevier – Rio de Janeiro, 2010.
