Retinoblastoma
Autor: João Victor da Silva Soares
INTRODUÇÂO
O Retinoblastoma é uma neoplasia embrionária rara de origem retiniana, a qual resulta de mutações na linhagem germinativa ou somática, ou ambas, nos dois alelos do gene RB1. Trata-se da malignidade intraocular mais comum em crianças, ocorrendo em todo o mundo com uma incidência de um em 18.000 a 30.000. Embora o nome retinoblastoma possa sugerir origem a partir de uma célula primitiva da retina que é capaz de se diferenciar tanto em células gliais quanto em células neuronais, agora está claro que a célula de origem do retinoblastoma é neuronal.
PATOGENIA
A proteína do retinoblastoma (Rb) é um supressor tumoral que desempenha um importante papel na progressão de células proliferativas ao longo do ciclo celular e na saída de células diferenciadas a partir do mesmo. A Rb efetua estas duas funções ao sequestrar outros fatores de transcrição e ao promover a desacetilação de histonas, uma modificação de cromatina associada com o silenciamento do gene.
As mutações de RB1 associadas ao retinoblastoma ocorrem em toda a região codificante e promotora do gene. As mutações dentro da região de codificação do gene tanto desestabilizam a Rb quanto comprometem sua associação com enzimas necessárias para a desacetilação da histona. As mutações dentro do promotor reduzem a expressão da Rb normal. Ambos os tipos de mutação resultam na perda de Rb funcional.
Uma mutação de RB1 na linhagem germinativa é encontrada em 40% dos pacientes com retinoblastoma, mas somente 10% de todos os pacientes têm uma história de outros membros da família afetados. Mutações em RB1 incluem anomalias citogenéticas do cromossomo 13q14, substituições de uma só base e pequenas inserções ou deleções. Algumas evidências sugerem que a maioria das novas mutações de linhagem germinativa começa no alelo paterno, enquanto mutações somáticas começam no alelo materno e paterno com igual frequência. Perto de metade das mutações ocorre em dinucleotídeos CpG. Após a herança de um alelo mutante ou da geração de uma mutação somática em um alelo, o outro alelo RB1 deve também perder sua função (segundo evento) para que uma célula se prolifere descontroladamente e se desenvolva em retinoblastoma. A perda do segundo alelo funcional ocorre por uma nova mutação, perda de heterozigose ou hipermetilação de ilhas de CpG do promotor.
O retinoblastoma geralmente segrega como um distúrbio autossômico dominante com penetrância total. No entanto, algumas famílias têm sido descritas com penetrância reduzida.
FENÓTIPO E HISTÓRIA NATURAL
Os pacientes com retinoblastoma bilateral geralmente o apresentam durante o primeiro ano de vida, enquanto aqueles com a doença unilateral a apresentam um pouco mais tarde, com uma maior incidência entre 24 e 30 meses. Aproximadamente 70% dos pacientes têm retinoblastoma unilateral, e 30% bilateral. Todos os pacientes com a doença bilateral têm mutações de linhagem germinativa em RB1, mas nem todos os pacientes com mutações de linhagem germinativa desenvolvem a doença bilateralmente. Retinoblastomas que surgem no contexto de mutações de linha germinal não apenas podem ser bilaterais como também podem estar associados ao pinealoblastoma. O retinoblastoma é uniformemente fatal se não tratado, pois tende a se espalhar para o cérebro e para a medula, e raramente é disseminado para os pulmões; com terapia adequada, entretanto, mais de 80% a 90% dos pacientes ficam livres da doença cinco anos após o diagnóstico.
Como se poderia esperar de uma mutação de uma célula-chave do ciclo regulador, os pacientes com mutações de linhagem germinativa em RB1 têm um risco acentuadamente maior de neoplasias secundárias; este risco é aumentado por fatores ambientais, como o tratamento do retinoblastoma inicial com radioterapia. As neoplasias secundárias mais comuns são os osteossarcomas, sarcomas de tecidos moles e melanomas. Não existe aumento da malignidade nas neoplasias secundárias nos pacientes com retinoblastoma não-hereditário.
TRATAMENTO
A detecção precoce e o tratamento são essenciais para um resultado ótimo. Os objetivos da terapia são curar a doença e preservar o máximo possível da visão. O tratamento é ajustado ao tamanho do tumor e ao envolvimento dos tecidos adjacentes. As opções de tratamento para retinoblastoma intraocular incluem enucleação, vários modos de radioterapia, crioterapia, fotocoagulação e quimioterapia.
Se a doença for unilateral na época da apresentação do paciente, ele precisará de exames frequentes para detectar qualquer novo caso de retinoblastoma no olho não afetado, pois 30% dos casos aparentemente esporádicos são causados pela herança de uma nova mutação de linhagem germinativa. Estes exames frequentes geralmente continuam até pelo menos os sete anos de idade.
Para direcionar o acompanhamento de modo mais eficiente, os pacientes devem se submeter a testes moleculares para identificar as mutações no gene RB1.
RISCO DE HERANÇA
Se um paciente teve retinoblastoma bilateral e, portanto, provavelmente é portador de uma mutação de linhagem germinativa, o risco empírico de um filho afetado é 45%; isto reflete a alta probabilidade de uma segunda mutação somática (segundo evento) no segundo alelo RB1 da criança. Por outro lado, se o pai tiver a doença unilateralmente, o risco empírico de um filho afetado é de 7% a 15%; isto reflete a proporção relativa da mutação de linhagem germinativa contra mutações somáticas em pacientes com doença unilateral. Quase 90% das crianças que desenvolvem retinoblastoma correspondem ao primeiro indivíduo afetado em suas famílias.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. NUSSBAUM, Robert L; MCILNNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F,; Genética Médica Thompson & Thompson. Editora Elsevier – Rio de Janeiro, 2008.
2. KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; FAUSTO, Nelson; ASTER, Jon C. Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças. Editora Elsevier – Rio de Janeiro, 2010.
