Hemofilia
Autor: João Victor da Silva Soares
INTRODUÇÃO
A hemofilia A e a hemofilia B são distúrbios da coagulação herdados como traços recessivos ligados ao cromossomo X, sendo causados por mutações nos genes F8 e F9, respectivamente. As mutações em F8 ocasionam deficiência ou disfunção do fator VIII de coagulação, enquanto as em F9 acometem o fator IX. É válido ressaltar que se trata de um distúrbio pan-étnico, sem predileção racial. A incidência da hemofilia A é cerca de 1 em 5.000-10.000 homens nascidos, ao passo que a da hemofilia B é mais rara: 1 a cada 100.000. Aproximadamente 30% dos pacientes não têm história familiar; sua doença é causada por novas mutações.
PATOGENIA
O sistema de coagulação mantém a integridade da vasculatura por meio de um delicado equilíbrio na formação e na inibição do coágulo. As proteases e os cofatores das proteínas que compõem a cascata de coagulação estão presentes na circulação como precursores ativos, e devem ser sequencialmente ativados no local da lesão para formar um coágulo de fibrina. Portanto, os fatores de coagulação VIII e IX, que formam um complexo, são fundamentais no processo de coagulação: eles ativam o fator de coagulação X, e o fator ativo X, por sua vez, ativa mais fator IX e fator VIII, em um mecanismo de feedback positivo.
As mutações em F8 incluem deleções, inserções, inversões e mutações de ponto. A mutação mais comum é uma inversão que deleta a extremidade carboxila do fator VIII, resultante de uma recombinação intracromossômica entre as sequências no íntron 22 de F8 e as sequências homólogas teloméricas a F8. Para todas as mutações de F8, a atividade enzimática residual do complexo fator VIII-fator IX se correlaciona com a gravidade da doença clínica.
Muitas mutações diferentes em F9 foram encontradas em pacientes com hemofilia B. No entanto, diferindo da frequente inversão parcial de F8 encontrada na hemofilia A, não foi identificada uma mutação em F9 comum para a hemofilia B. O fator IX de Leyden é uma variante incomum de F9 causada por mutações de ponto no promotor desse gene: ela está associada com níveis muito baixos do fator IX na infância, acompanhada de hemofilia grave, porém ocorre resolução espontânea da hemofilia na puberdade, quando os níveis do fator IX se normalizam.
Indivíduos com menos de 1% dos níveis normais apresentam doença grave; aqueles com 2% a 5% dos níveis normais exibem doença moderadamente grave, e aqueles com 6% a 50% dos níveis normais apresentam doença branda.
FENÓTIPO E HISTÓRIA NATURAL
A hemofilia é classicamente uma doença que afeta o sexo masculino, embora raras mulheres possam ser afetadas devido ao desvio de inativação do cromossomo X. Clinicamente, a hemofilia A e a hemofilia B são indistinguíveis. Ambas são caracterizadas por sangramento nos tecidos moles, músculos e articulações de sustentação de peso, que ocorre em horas até dias depois do trauma e frequentemente continua por dias ou semanas. Nos casos sintomáticos, existe tendência para contusões fáceis e hemorragia maciça após trauma ou procedimentos cirúrgicos. Ademais, hemorragias “espontâneas” ocorrem comumente em regiões do corpo as quais normalmente estão sujeitas a traumas, particularmente as articulações, onde são conhecidas como hemartroses. É importante ressaltar que petéquias estão caracteristicamente ausentes.
A hemofilia A e a hemofilia B são diagnosticadas e distinguidas por meio da medição dos níveis de atividade dos fatores VIII e IX. Para as duas hemofilias, os níveis de atividade desses fatores são fatores são preditivos da gravidade clínica.
TRATAMENTO
Embora os ensaios atuais de terapia gênica se mostrem promissores, não existe ainda nenhum tratamento curativo disponível para a hemofilia A ou a B, exceto o transplante de fígado. Atualmente, a base do tratamento é a reposição intravenosa do fator deficiente. Essa terapia aumentou a expectativa de vida de uma média de 1,4 ano no começo da década de 1900 para aproximadamente 65 anos hoje em dia.
É importante lembrar que cerca de 15% dos pacientes com hemofilia A grave desenvolvem anticorpos que se ligam e inibem o fator VIII, provavelmente porque a proteína é percebida como estranha, nunca tendo sido vista pelo sistema imunológico. Estes anticorpos inibidores podem representar um desafio terapêutico muito difícil.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. NUSSBAUM, Robert L; MCILNNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F,; Genética Médica Thompson & Thompson. Editora Elsevier – Rio de Janeiro, 2008.
2. KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; FAUSTO, Nelson; ASTER, Jon C. Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças. Editora Elsevier – Rio de Janeiro, 2010.
