MERRF – Epilepsia Mioclônica com Fibras Vermelhas Anfractuadas
Autor: Duana da Frota Araújo
Definição da doença
Como todas as formas de epilepsia, é uma afecção crônica, caracterizada pela repetição espontânea de crises epilépticas, que são manifestações anormais do comportamento cerebral. As manifestações mais comuns da doença são: crises mioclônicas (sobretudo pela manhã), ataxia e nistagmo.
Defeito molecular
Os defeitos moleculares da doença são encontrados em pelo menos dois genes mitocondriais diferentes, MTTK e MTTL1, que codificam, respectivamente, para RNAs transportadores de lisina e leucina. Das mutações relacionadas à doença, talvez a mais estudada seja a transição A>G na posição 8344 no gene de tRNA de lisina (tRNALis), a mutação que causa MERRF. A maioria dos pacientes com MERRF apresentam essa mutação (80 a 90% dos casos), porém ela não é exclusiva de MERRF. Recentemente foram descobertas outras mutações relacionadas ao MERRF, uma transição G>A na região 8363 no gene tRNALis e uma transição A>G na região 8296 no gene tRNALis.
Alterações metabólicas ou de função consequentes das alterações gênicas
As mutações reduzem a quantidade de tRNALis carregado na mitocôndria em 50% a 60%, diminuindo a eficiência da tradução e possibilitando que peptídeos anormais sejam produzidos. Polipeptídeos com um grande número de resíduos de lisina têm apenas uma pequena probabilidade de serem completos. Portanto, tais mutações resultam em graves defeitos na tradução de genes mitocondriais, causando deficiências na cadeia respiratória celular, como a redução da atividade de certas enzimas. Podem ser afetadas a NADH desidrogenase, a citocromo c oxidase, a ATP sintetase. As atividades dos complexos I e IV podem ser reduzidas de modo drástico. Estes desarranjos moleculares na mitocôndria causam déficit na fosforilação oxidativa, o que pode ser observado pelo aumento dos níveis de lactato e de NAD na célula. Por isso, tecidos com maior demanda de ATP, como o muscular e o nervoso, são os mais afetados nesta doença.
Principais sinais e sintomas
· Convulsões mioclônicas: tipo de crise epilética caracterizada por abalos musculares rápidos, que aparecem, sobretudo nas transições sono-vigília. São muitas vezes despertadas pela estimulação luminosa intermitente.
· Ataxia: falta de coordenação de movimentos musculares voluntários e alteração do equilíbrio.
· Nistagmo: movimento involuntário oscilatório dos globos oculares.
· Miopatia: Fraqueza muscular; dores musculares; cãibras.
· Neuropatia: lesão de nervos que pode causar dor ou aumento de sensibilidade.
· Demência: perda ou redução progressiva das capacidades cognitivas.
· Surdez: perda auditiva neurossensorial.
Mecanismo de herança
Como o mtDNA está localizado no citoplasma, sua herança não segue as leis mendelianas, sendo herdado exclusivamente através da linhagem materna, afetando ambos os sexos igualmente. As mutações em ponto do mtDNA são herdadas exclusivamente pela linhagem materna. As mutações de genes de tRNA são geralmente heteroplásmicas e assim como outras mutações de mtDNA necessitam que o nível crítico de mtDNA mutado deve ser excedido para a expressão da doença. Uma mulher que apresenta uma mutação heteroplásmica do mtDNA pode transmitir uma pequena quantidade de mtDNA mutado para um filho (que pode não ser clinicamente afetado) e uma alta carga de mutação para outro filho (que pode desenvolver a doença). Como resultado, existe uma variação genotípica e fenotípica entre os componentes de uma mesma família.
Exames
· Reação da Cadeia da Polimerase + Sequenciamento
· Biopsia muscular observando as fibras vermelhas anfractuadas
Referências Bibliográficas
THOMPSON & THOMPSON. Genética Médica. 6ª edição. Ed. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro. 2002.
JORDE, Lynn B.; JORDE, Lynn B; BAMSHAD, Michael J. Genética médica. 4ª edição. Mosby/Elsevier. Rio de Janeiro. 2010.
