Hipersensibilidade imediata – tipo I 

 

Reações vascular e muscular lisa rápidas mediadas por anticorpos Ig-E e por mastócitos ou basófilos, geralmente seguida por inflamação. Ocorre em indivíduos sujeitos a exposições subseqüentes de determinado antígeno ao qual foi previamente sensibilizado e é conhecida como “alergia” ou  “atopia”, afetando cerca de 20% da população, dentre os quais 50% apresentam histórico familiar positivo. 

 

Outro tipo de hipersensibilidade tipo I é a anafilaxia (Local ou Sistêmica), forma bastante grave que pode acarretar prurido, urticária e eritema cutâneo, seguidos de contração acentuada dos brônquios e dificuldade respiratória, em especial em virtude do edema de laringe, que gera também rouquidão. Além dos sintomas citados, em geral podem ocorrer vômitos, cólicas abdominais e diarréia. O choque pode ocorrer mesmo com quantidades bastante diminuidas de antígeno, já que a intensidade da resposta depende do nível de sensibilização do organismo.

1. '''Primeiro contato com o antígeno''' 

 

2. Apresentação para LT-NK 

 

3. Produção de IFN-γ para estimulação de macrófagos 

 

4. Macrófagos ativados, mas sem estímulo para produção de IL-12

 

5. Sem IL-12 = estímulo para células TCD4+ liberarem IL-4

 

6. Estímulo para diferenciação de células T em Th2 

 

7. Liberação de citocinas por LTh2 ( IL-4, IL-10, IL-13 = inibição da ativação de macrófagos; IL-5 = ativação de eosinófilos; IL-4 e IL-13 = estímulo para produção de Ig-E)

 

8. Ligação de Ig-E ao receptor FcεRI nos mastócitos = sensibilização.

 

9. '''Contatos subseqüentes com o alérgeno'''

 

10. Ligação do antígeno ao Ig-E acoplado ao receptor Fc

 

11. Entrecruzamento dessas moléculas, desencadeando sinais bioquímicos das cadeias transdutoras de sinais de FcεRI.

 

12. 3 respostas principais no mastócito: 

 

* Desgranulação

 

* Síntese e secreção de mediadores lipídicos

 

* Síntese e secreção de citocinas

 

 

1. Aminas vasoativas:

 

- Histamina: broncoconstricção intensa, aumento da permeabilidade vascular e da secreção por glândulas nasais, brônquicas e gástricas.

 

- Adenosina: broncoconstricção, aumento da liberação de mediadores por mastócitos e inibição da agregação plaquetária.

 

2. Mediadores quimiotáticos: para quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos.

 

3. Enzimas: na matriz do grânulo, geram cininas e componentes ativados do complemento, como C3a. Incluem proteases, como quimase e triptase.

 

4. Proteoglicanas: utilizados para armazenamento e condicionamento de outros mediadores nos grânulos. Exemplos: heparina e sulfato de condroitina.

1. Leucotrienos: C4 e D4 = Muito vasoativos e espasmogênicos (bem mais que a histamina).

B4 = quimiotático para neutrófilos, eosinófilos e monócitos.

 

2. Prostaglandina D2: é o mais abundante derivado da via da COX, causa broncoespasmo intenso e aumenta a produção de muco.

 

3. FAP: Produto derivado da ativação da Fosfolipase A2, mas não é proveniente do Ácido Araquidônico. Causa: Broncoconstricção, agregação plaquetária, liberação de histamina, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação, além de ser quimiotático para neutrófilos e eosinófilos.

 

4. Citocinas: TNF-α, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e GM-CSF para recrutamento e ativação de células inflamatórias.

1. Produção de proteína básica principal e proteína catiônica dos eosinófilos, as quais são tóxicas para as células epiteliais.

 

2. Produção de Leucotrieno C4 e FAP.

 

3. Ativação direta de mastócitos para liberação de mediadores.

 

Hipersensibilidade Mediada por Anticorpos - Tipo II 

 

A Hipersensibilidade do tipo II é mediada por anticorpos contra antígenos intrínsecos (gerados pela modificação da superfície celular ou de antígenos associados a matriz, com conseqüente formação de epítopos que provocarão uma resposta pelo sistema imune do organismo) ou extrínsecos (antígenos extrínsecos, processados pela célula e incorporados à superfície celular), com lesão celular mediada pela ativação do complemento e citotoxicidade celular.

 

São exemplos de situações em que há ocorrência desse tipo de hipersensibilidade: Reações transfusionais; Eritroblastose fetal; Anemia Hemolítica, agranulocitose ou trombocitopenia auto-imunes; pênfigo vulvar e certas reações medicamentosas. 

1. Anticorpos: Lise direta.

   

Imunoglobulinas IgM ou IgG reagem contra antígenos de superfície, levando à ativação do sistema complemento, que promove a montagem do complexo de ataque à membrana (C5-9), o qual levará à formação de furos em sua superfície e, conseqüentemente, à perda de sua integridade.

 

 

2. Anticorpos: Opsonização.

 

Ocorre opsonização da célula por meio da ligação dos anticorpos ou do fragmento C3b à superfície celular e, assim, estímulo à fagocitose.

 

 

3. Citotoxicidade Celular dependente de anticorpos.

 

Lise celular sem fagocitose, não-dependente do complemento, que ocorre por meio da interação entre o receptor para Fc de leucócitos não-sensibilizados e a porção Fc de IgG em células alvo revestidas com baixas concentrações desses anticorpos. Em certos casos, o anticorpo IgE também pode ser utilizado. É relevante para destruição de parasitas ou células tumorais e para a rejeição de enxertos.

 

 

Hipersensibilidade Mediada por Imunocomplexos - Tipo III 

 

Hipersensibilidade tipo III é uma reação gerada pela deposição de complexos antígeno-anticorpo solúveis, com IgG de alta afinidade, os quais são capazes de ativar o sistema complemento e gerar, assim, lesão tecidual. O antígeno pode ser exógeno (proteínas estranhas, bactérias e vírus) ou endógeno, também chamado de self (componentes residuais do sangue ou componentes antigênicos em células ou tecidos), e a reação pode ser dividida em dois tipos: generalizada ou localizada.

 

 

Doença Sistêmica por Imunocomplexo

1. Primeira Fase: O antígeno na circulação entra em contato com células imunocompetentes, levando à produção de anticorpos (IgG ou IgM) após 5 dias. É formado, então, o imunocomplexo.

 

2. Segunda Fase: Deposição dos complexos em vários tecidos, o que será influenciado pelo tamanho dos imunocomplexos e pelo estado funcional do sistema fagocitário. Complexos grandes, com maior quantidade de anticorpos, são removidos mais rapidamente pelos fagócitos, o que os torma mais inofensivos. Complexos pequenos ou intermediários são considerados mais patogênicos, circulam durante maior tempo e possuem menor avidez de ligação com fagócitos.

 

A deposição também é influenciada por outros fatores, como: carga dos imunocomplexos, valência do Ag, avidez do anticorpo, afinidade do Ag por vários componentes teciduais, estrutura tridimensional dos complexos e fatores hemodinâmicos.

 

Imunocomplexos induzem a liberação de mediadores vasoativos e citocinas pela ligação a receptores Fc ou C3b nas células inflamatórias, o que gera aumento da permeabilidade vascular e permite que os complexos deixem a microcirculação e se depositem dentro ou fora da parede vascular.

 

3. Terceira Fase: Ocorrência de reações inflamatórias em áreas dispersas por todo o corpo po volta de 10 dias após contato com o antígeno, o que pode ser evidenciado pela presença de febre, urticária ,artralgia, aumento de linfonodos e proteinúria (observada em geral pelo paciente sob a forma de "urina espumosa").

 

1. Ativação da cascata do complemento

 

- Liberação de C3b para opsonização e posterior fagocitose de partículas e organismos.

 

- Produção de quimiotaxinas para migração de leucócitos PMN e monócitos (fragmentos de C5, C5b67).

 

- Liberação de anafilotoxinas, C3a e C5a, que geram aumento da permeabilidade vascular e contração do músculo liso.

 

- Formação do complexo de ataque à membrana (C5-9), o qual debilita a integridade de sua superfície e leva à lesão ou, até mesmo, citólise.

 

 

2. Ativação de neutrófilos e macrófagos

 

Ocorre por meio de ligação de diversas moléculas de receptores de Fc de neutrófilos e macrófagos à porção Fc das IgG em complexo com o antígeno, mesmo na ausência de complemento, o que à fagocitose desses imunocomplexos com liberação ou geração de diversas substâncias, como prostaglandinas, peptídeos vasoativos, quimiotaxinas e enzimas lisossômicas, além de radicais livres de Oxigênio, liberados por neutrófilos, que geram lesão tecidual. Há ainda o estímulo à agregação de plaquetas e ativação ddo fator de Hageman, o que propicia a formação de microtrombos e aumento do processo inflamatório, fatores esses responsáveis por quadros de glomerulonefrite, vasculite e artrite.

 

OBS: Durante a fase ativa da doença, o consumo de complemento diminui os níveis séricos!

 

Também chamada de ''Reação de Arthus'', é caracterizada pela deposição local  em determinados órgãos (como rim, articulação e pequenos vasos sanguíneos da pele) e desenvolve-se durante algumas horas, atingindo o auge de 4 a 10 horas, o que é caracterizado por área de edema visível, hemorragia intensa e, às vezes, ulceração.

 

Hipersensibilidade Mediada por Células - Tipo IV 

Reações de Hipersensibilidade do tipo IV, também chamadas de tardias, são mediadas por células T antígeno-específicas, TCD4+ e TCD8+, e tem grande importância no combate a patógenos intracelulares, estando também relacionadaà rejeição de transplantes e imunidade tumoral. Além disso, pode gerar processos patogênicos, como a dermatite de contato.

1. Captura e processamento do antígeno por macrófagos, seguidos por liberação de IL-12 para estimulação da diferenciação de células T CD4+ em células Th1 efetoras capazes de reconhecer o antígeno, além de ser também um potente indutor de secreção de IFN-γ por células T e NK.

 

 

2. As células Th1 liberam citocinas, em especial IFN-γ, que recrutam macrófagos e os ativam:

 

- Maior capacidade de fagocitose e destruição de microorganismos

 

- Maior expressão de MHC II na superfície, o que facilita a apresentação antigênica

 

- Maior capacidade de destruição de células tumorais

 

- Secreção de fatores de crecimento polipeptídico de fibroblastos e síntese de colágeno.

IL-2: Proliferação autócrina e parácrina de células T.

 

TNF-α e Linfotoxina: Maior secreção de prostaciclina (que atua aumentando o fluxo sanguíneo e a vasodilatação local); Maior expressão de selectina E para fixação de monócitos e linfócitos; Indução e secreção de fatores quimiotáticos de baixo peso molecular, como IL-8.

 

 

3.Citotoxicidade mediada por células T: Linfócitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos de histocompatibilidade na superfície celular por meio de receptores RCT geram destruição celular por dois mecanismos diferentes:

 

- Destruição dependente de perfurina-granzima: formação de furos que permitem a entrada de água na célula levando à lise osmótica. As granzimas são proteases que ativam a apoptose e são entregues à célula-alvo por meio dos poros gerados pela perfurina.

 

- Destruição dependente de Fas-Ligante de Fas, cuja interação gera apoptose na célula-alvo.

 

 

 

BIBLIOGRAFIA

 

Patologia Estrutural e Funcional - Robbins, 6a edição

 

Textbook of Medicine - CECIL, 22nd edition