Introdução
No tecido epitelial normal, as células formam camadas celulares que estão intimamente ligadas por estruturas especializadas de membrana. A adesão entre as células epiteliais é um fenômeno fundamental para a manutenção da homeostasia do tecido. Esta adesão ocorre por diferentes complexos celulares: junções aderentes (tight junctions), desmossomas, zônula oclusiva e junção comunicante (gap junction), cada uma delas com funções distintas. O epitélio apresenta polarização basolateral-apical, que é decorrente da distribuição organizada de caderinas e algumas integrinas (JUNQUEIRA e CARNEIRO 1997; SCHOCK e PERRIMON 2002). Abaixo das camadas de células epiteliais encontra-se a membrana basal que separa células epiteliais de suas subcamadas de células mesenquimais (ALBERTS et al. 2004).
As células mesenquimais, células do tecido conjuntivo, possuem um aspecto fusiforme, e o fibroblasto é a célula prototípica. Este tipo celular, apesar de ter sido o primeiro a ser cultivado em cultura, é um dos menos compreendidos ao nível molecular (KALLURI 2009).
Transição epitélio-mesênquimal
A transição epitélio-mesenquimal (EMT, do inglês, epithelial-mesenchymal transition) é um processo biológico que permite que uma célula epitelial polarizada, que normalmente interage com a membrana basal por meio de sua superfície basal, sofra modificações bioquímicas, moleculares e morfológicas, as quais resultam na aquisição de um fenótipo de célula mesenquimal, cuja capacidade de migração, invasão, resistência a apoptose aumenta.
Durante a embriogênse, o epitélio é bastante plástico, sendo capaz de se modificar para mesênquima e vice-versa. Mesmo após a sua completa diferenciação o epitélio retém a capacidade de modificar seu fenótipo sob a influência de estresse patológico ou associado ao reparo tecidual.
Três tipos distintos de EMT foram determinados.
Controle
A transição epitélio-mesenquimal é controlada por fatores peptídicos que interagem com receptores específicos, muitos deles com atividade tirosino-quinase, que além de atuar nesta transição de fenótipos, também podem atuar como fatores de crescimento, tais como o HGF (Hepatocyte Growth Factor) e EGF (Epidermal Growth Factor). Estas moléculas parecem controlar diretamente os efetores da resposta de migração celular, sendo responsáveis pela sinalização de dispersão ou desagregação de células de um tecido.
Papel das Integrinas
A capacidade de migração pela matriz extracelular é mediada por moléculas da superfamília das integrinas, glicoproteínas de membrana que integram os meios intra e extracelulares. À medida que as células tumorais se locomovem por matrizes extracelulares diferentes daquela encontrada em seu tecido de origem, os sinais externos de proliferação e sobrevivência vão sendo progressivamente alterados. De fato, quando células epiteliais e endoteliais normais são retiradas dos seus tecidos de origem, estas células iniciam o processo de morte celular programada denominado anoikis (do grego, sem casa).
Ao mesmo tempo que as integrinas atuam como moléculas sinalizadoras do desalojamento, também regulam as vias de sobrevivência celular. A ocupação das integrinas na superfície celular sinaliza adequação do meio externo, o que indica sobrevivência celular. Já em ambientes onde as integrinas se apresentam desocupadas, há diminuição ou ausência dos sinais de sobrevivência, o que leva a morte por apoptose.
Alterações funcionais das integrinas
Durante a progressão tumoral, as funções e expressões das integrinas podem ser alteradas, podendo tornar as integrinas responsáveis por migrações disfuncionais. Um exemplo disso acontece com os fibroblastos, que são células migratórias mas que migram pouco sobre membranas basais; durante a transformação maligna de fibroblastos, há aumento da capacidade de migração do fibroblasto.
E-caderina
A família das caderinas é um dos principais marcadores de células epiteliais. Essa família é constituída de moléculas de ancoragem do citoesqueleto que formam complexos entre as membranas celulares, chamadas junções aderentes, uma das mais importantes estruturas de adesão.
As alterações na morfogênese e arquitetura do tecido epitelial; a perda da polaridade celular e inibição por contato; o crescimento desregulado e a invasão de tecidos adjacentes; e as mudanças nas propriedades de adesão das células tumorais, estão associadas com a progressão tumoral e formação de metástases e, frequentemente, coincidem com a perda da adesão celular mediada por ECAD, (HANDSCHUH et al. 1999; CAVALLARO e CHRISTOFORI 2001). A diminuição da expressão das moléculas de ECAD é o primeiro passo do fenômeno de EMT e é encontrado nas primeiras etapas da invasão e metástase de células tumorais (BOYER et al. 2000).
Fonte:
Souza, Maria José Leonardo - Avaliação da transição epitélio-mesênquima no carcinoma de pênis; 2011
Chammas, R.; Junqueira, Maria de Souza; De Melo, F.H.M– Mecanismos de invasão e metástases
