Eliminação de fármacos
Autor(a): Lara de Holanda Jucá Silveira
1) Reações de fase I:
- Corresponde ao processo de funcionalização - adição de um grupamento para tornar o composto ativo. As enzimas CYP são chamadas de enzimas microssômicas e participam desse processo.
- Possui a atuação do Sistema Monooxigenase P450, pelas hemoproteínas Citocromo P450. Algumas enzimas CYP atuam no mesmo substrato, mas com velocidade diferente nas reações. É a principal via responsável pelo metabolismo de fármacos no fígado humano. A reação [Enzima P450 + oxigênio molecular + NADPH + flavoproteína (NADPH- P 450 redutase)] provoca a adição de um átomo de oxigênio para formar um grupamento hidroxila.
- Diferenças no P450, por variação biológica, são relevantes na duração diferenciada de uma mesma dose de medicamento para indivíduos diferentes (polimorfismos genéticos individuais da P450). Testes de toxicidade e potencial carcinogênicos são essenciais para a mensuração dos efeitos dos produtos dos fármacos depois das reações de primeira fase.
- Polimorfismos genéticos individuais da P450, indutores e inibidores enzimáticos presentes na dieta e isoformas da P450 provocam vias alternativas de reação e podem influenciar na efetividade e velocidade da reação. Os inibidores da enzima requerem uma oxidação por uma enzima para, depois, liga-se (reversível ou irreversivelmente) à enzima. Muitas reações de metabolismo são extra-hepáticas ou hepáticas não participantes-do-sistema P450. As reações de redução são menos importantes que as de oxidação.
2) Reações de fase II:
Corresponde à inativação e eliminação. O reticulo endoplasmático liso do fígado possui grande atividade nessa etapa. Enzimas CYP também atuam nessa fase. A metabolização intracelular é menos importante para moléculas polares. Os fármacos apolares são mais difíceis de serem eliminados por causa da reabsorção tubular passiva. A inibição estereoespecífica pode ser relevante e leva em consideração as mudanças nas formas estereoquímicas das moléculas.
- “Gancho”: Grupamento hidroxila, amino, tiol, entre outros, são alvos da reação da reação de conjugação. O conjugado é quase sempre farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel. A reação consiste em [Composto fosfatado de alta energia + UDP-alfa- glicuronídeo + UDP-glicuronil-transferase = Fármaco-Glicuronídeo].
- Indução de enzimas microssômicas: efeito de redução da destruição e/ ou aumento de enzimas microssômicas, podendo ser gerado por uma maior administração do fármaco (resistência ao fármaco). A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade carcinogênica de um fármaco, como ocorre, por exemplo, com o Paracetamol. Assim, a ligação do composto a um receptor se dirigirá ao núcleo e influenciará na ativação gênica (aumento de transcrição).
- Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico): No qual o fármaco é metabolizado pelo fígado ou pela parede intestinal antes mesmo de ser absorvido. Reduz a biodisponibilidade do fármaco, mesmo esse sendo absorvido pelo intestino. Influência: via oral necessita de uma dose maior do que outras vias. A diferença na metabolização de primeira passagem varia de fármaco pra fármaco: imprevisibilidade de efeitos.
- Pró-fármacos são fármacos menos ativos quando administrados e que, após o processamento metabólico, serão biologicamente ativos e exercerão seus efeitos.
3) Eliminação biliar e circulação êntero-hepática:
Transferência de fármaco do fígado para a bile, envolvendo a glicoproteína P. Conjugados hidrofílicos de fármacos são concentrados na bile e transportados ao intestino, onde são metabolizados. Depois, os fármacos retornam à forma ativa, a partir da hidrólise de glicuronídeo, e podem ser reabsorvidos – circulação êntero-hepática.
- O fármaco pode ser eliminado de duas formas, por exemplo, acetilada e não-acetilada, e isso determina a quantidade de fármaco reabsorvida, por exemplo, a forma não-acetilada não é reabsorvida.
4) Eliminação renal dos fármacos e seus metabólitos:
Fármacos que dependem exclusivamente da função renal devem ser administrados cuidadosamente.
- Filtração glomerular: Os capilares glomerulares são quase que completamente impermeáveis à albumina plasmática e permeáveis a fármacos com peso molecular menor que 20.000 (maioria dos fármacos). Exceção: heparina. Obs.: Ligação fármaco-proteína plasmática e diminuição da concentração do fármaco no filtrado glomerular.
- Secreção tubular ativa: 80% do fármaco “sobrevivem” à filtração glomerular e vai para os capilares peritubulares do túbulo proximal. Dois sistemas transportadores (logo, contra gradiente eletroquímico): transporte de fármacos ácidos e fármacos básicos. Mecanismo mais eficaz de eliminação de fármacos, podendo efetuar a depuração máxima de fármacos, mesmo ligado a proteínas plasmáticas. Obs.: Interação medicamentosa.
- Difusão passiva através do epitélio tubular: Se o túbulo renal for permeável ao fármaco, 99% do fármaco será reabsorvido. Efeito de aprisionamento iônico: A eliminação de ácidos fracos é acelerada quando a urina está alcalina, porque a ionização desses fármacos é maior. Ex.: Alcalinização da urina para a eliminação de salicitato em superdosagem de aspirina.
Clearence Renal:
Volume de plasma que contém a quantidade de fármaco eliminado na urina. O Clearance Renal é definido como a quantidade de plasma necessária para a completa eliminação de determinada substância depurada por um rim por unidade de tempo, normalmente tal medição é feita em minuto. Ele é essencialmente um balanço de massa que enfatiza a função excretória dos rins.
Depuração (D) x Concentração de um íon no plasma (Cp) = Concentração de um íon na Urina (Uc) x Fluxo Urinário (F).
Referências:
Capítulo 8 – Eliminação de Fármacos. Farmacologia – Rang and Dale – Editora Elsevier, 6ª edição.
