Acondroplasia

Autora: Marjorie Azevedo Jales
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Etiologia e Incidência da Doença

     A acondroplasia, a causa mais comum de nanismo humano, é um distúrbio autossômico dominante causada por mutações específicas em FGFR3.  A doença possui incidência de um em cada 15.000 até um em  40.000 nascidos vivos, e afeta todos os grupos étnicos.

Patogenia

     O FGFR3  é um receptor de tirosina quinase transmembrana que se liga a fatores de crescimento dos fibroblastos. A ligação desses fatores ao domínio extracelular de FGR3 ativa o domínio intracelular de tirosina quinase do receptor e inicia uma cascata de sinalização.

     No osso endocondral, a ativação do FGFR3 inibe a proliferação dos condrócitos na placa de crescimento e , assim, ajuda a coordenar o crescimento e a diferenciação dos condrócitos com o crescimento e a diferenciação das células progenitoras do osso.

     As mutações em FGR3 associadas à acondroplasia são mutações de ganho de função que causam ativação do FGR3 independente do ligante. Essa ativação inibe inadequadamente a proliferação de condrócitos na placa de crescimento e, consequentemente, leva ao encurtamento dos ossos longos, bem como a diferenciação dos outros ossos.

Fenótipo e História Natural

      Os pacientes com acondroplasia apresentam-se ao nascimento com encurtamento rizomélico dos braços e pernas, tronco relativamente longo e estreito, configuração das mãos em tridente, e macrocefalia com hipoplasia da face média e testa proeminente.
  
     Geralmente, os pacientes têm inteligência normal, embora a maioria tenho um desenvolvimento motor atrasado. O crescimento anormal dos ossos do crânio e da face resulta em hipoplasia da face média , uma base craniana pequena e forames cranianos pequenos. A hipoplasia da face média causa aglomeração dentária, apnéia obstrutiva e otite.
  
 Tratamento
 
     Suspeitado com base nas características clínicas, o diagnóstico da acondroplasia geralmente é confirmado pelos achados radiográficos. Os testes de DNA para mutações em FGFR3 podem ser úteis em casos ambíguos, mas geralmente não são necessários para se fazer diagnóstico.

     Por toda a vida, o controle deve enfocar a antecipação e o tratamento das complicações da acondroplasia. Durante a lactância e o início da infância, os pacientes devem ser monitorados quanto à otite média, hidrocefalia, compressão do tronco cerebral e apnéia obstrutiva. E receber tratamento quando necessário. Durante o final da infância e o início da vida adulta, os pacientes devem ser monitorados quanto a estenosa espinal sintomática, ao joelho varo sintomático, à obesidade, às complcações dentárias e à otite média crônica.

     Tanto a terapia com hormônio do crescimento quanto o alongamento cirúrgico das pernas têm sido realizados para o tratamento da baixa estatura. Ambas as terapias permanecem controversas.

Risco de Herança

     Para pais normais com um filho afetado por acondroplasia, o risco de recorrência em seus próximos filhos é baixo, mas provavelmente maior do que na população geral. Para os relacionamentos no qual um dos parceiros é afetado por acondroplasia, o risco de recorrência em cada filho é de 50%, pois a acondroplasia é um distúrbio autossômico dominante de penetrância completa. Para relacionamentos nos quais ambos os parceiros são afetados, cada filho possui um risco de 25% de ter a forma homozigótica letal, 50% de ter acondroplasia e 25% de ter estatura normal.

Fonte:  Thompson & Thompson, genética médica, 7ª edição.