Doença de Huntington

Autor: Marjorie Jales
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Etiologia e Incidência da Doença

    A Doença de Huntington é um distúrbio autossômico dominante, causado por mutações no gene HD,  resultando em neurodegeneração progressiva.

   A prevalência de HD varia de 3 a 7 por 100.000 entre europeus ocidentais a 0,1 a 0,38 por 100.00o entre japoneses. Essa prevalência reflete a variação na distribuição dos alelos HD e haplótipos predispostos à mutação.

Patogenia

   O produto do gene HD é huntingtina, cuja função permanece desconhecida.

   A mutação no HD causadoras de doença geralmente resultam da expansão de uma sequência de repetição CAG codificante de poliglutamina no éxon 1; alelos normais de HD possuem 10 a 26 repetições, enquanto os alelos mutantes possuem mais de 36 repetições.

   Aproximadamente 3% dos pacientes desenvolvem HD  como resultado de uma nova repetição de CAG; 97% herdam um alelo HD mutante de um dos pais afetados. Novos genes HD mutantes surgem de uma pré-mutação( 27 a 35 repetições)  a uma mutação completa.

   A expressão da huntingtina mutante que marca a doença a atrofia grave e difusa do neo-estriado. Além disso,  há também a disfunção neuronal, atrofia cerebralgeneralizada, mudanças nos níveis de neurotransmissores, e acúmulo de agregados nucleares e citoplasmáticos neuronais. Por fim, a expressão da huntingtina mutante leva à morte neuronal.

Fenótipo

   A idade do paciente no início da doença é inversamente proporcional ao número de repetições CAG no gene HD. Pacientes com início da doença na idade adulta possuem normalmente 40 a 55 repetições, já  aqueles com início na idade juvenil possuem mas de 60 repetições.

     A instabilidade e a expansão das repetições do CAG nos alelos mutantes de HD frequentemente resultam em antecipação, isto é, idades de início progressivamente mais baixas com as sucessivas gerações.

    Aproximadamente um terço dos pacientes apresenta anomalias psiquiátricas; dois terços apresentam um combinação de distúrbios motores e cognitivos. A idade média dos pacientes é de 35 a 44 anos. A sobrevida média após o diagnóstico é de 15 a 18 anos.

    A coréia, que está presente em 90%  dos pacientes, é  o movimento involuntário mais comum, caracterizando-se por movimentos espasmódicos não-repetitivos e não-periódicos, e que podem ser suprimidos voluntariamente. Distúrbios comportamentais, que normalmente se desenvolvem mais tarde no curso da doença, incluem desinibição social, agressão, apatia, desvio sexual e aumento do apetite.

Risco de Herança

   Cada criança com um pai HD tem 50% de risco de herança de um alelo mutante. Exceto para aqueles alelos com penetrância incompleta ( 36 a 41 repetições de CAG), todas as crianças que herdaram um alelo HD mutante desenvolverão a HD se tiverem um tempo de vida normal.
 
   Teste pré-sintomáticos e pré-natais estão disponíveis por meio de análise do número de repetições CAG no éxon-1 do gene HD.


Tratamento

   Atualmente, não há tratamentos curativos para a HD. A terapia é focada em cuidados de apoio, assim como no tratamento farmacológico dos problemas comportamentais e neurológicos.



Fonte: Thompson & Thompson, Genética Médica. 7ª edição