Texto por Ingrid Kellen Sousa Frederico
BIOTERAPIA
Introdução
A elucidação de alterações genéticas e expressões fenotípicas como características de tipos específicos de cânceres permitiram aos pesquisadores identificar alvos potenciais, que resultaram no desenvolvimento de vários agentes antitumorais. A partir disso, criou-se a bioterapia, ou imunoterapia, que consiste na manipulação do sistema imune, ou utilização de seus componentes, como tratamento para o câncer. Os agentes e os produtos que melhoram a resposta do sistema são os indutores inflamatórios inespecíficos, tais como lipopolissacarídeos bacterianos, os antígenos associados a tumores, as citoquinas, e os anticorpos. Exemplos de componentes da imunidade que têm sido usados como terapia incluem citocinas, células imunes, e anticorpos monoclonais (mAbs).
Ativação e Regulação da Imunidade Anitumoral
O foco da imunoterapia no câncer é aumentar a imunidade adquirida e inata contra malignidades, especificamente, às células tumorais, deixando as células e tecidos saudáveis ilesas. A sua aplicação depende da indução de uma resposta imune específica antitumoral. Essas respostas são mediadas principalmente por células T, com a contribuição mínima de uma resposta mediada por anticorpos, para a eficácia da vigilância imune em circunstâncias normais. No entanto, as células imunogênicas tumorais pobres escapam da vigilância imunológica tornando o hospedeiro incapaz de produzir uma resposta imunitária adequada à metástase do tumor. A ativação e a proliferação de células T tumor específicas são essenciais para uma resposta imune específica antitumoral. Essas células necessitam de dois sinais para ativação. Um sinal é a ligação do receptor de células T em células T com o principal complexo de histocompatibilidade (MHC)-péptido em células apresentadoras de antígenos (APCs). O segundo sinal é emitido por moléculas co-estimulatórias, tais como CD80, expresso em APCs. Pelo fato de as células tipicamente tumorais não possuírem essas moléculas co-estimulatórias, as células T naive que interagem com as células tumorais tornam-se anérgicas ou submetem-se a apoptose devido à falta de coestimulação. Isto irálevar a umadiminuiçãorepertóriode célulasT capazesde induzirrespostasanti-tumorais. Uma abordagem paraa imunoterapiade tumoresé modificar geneticamenteas células tumoraisMHC positivascom moléculasco-estimuladoras, e, assim,utilizar ascélulas tumorais, como APCspara apresentarpéptidosantigênicosespecíficos do tumordiretamenteàcélulas T. A limitação desta abordagem é o estabelecimento de linhagens de células tumorais a partir de tecido neoplásico, o que é muitas vezes um desafio. Além disso, verificou-se que as células tumorais regulam várias moléculas, tais como o ligamento de morte programada (PD-L1), o qual após o envolvimento com PD-1 expressa em células T pode inibir sua função efetora. Investigações recentes têm mostrado que as células tumorais podem suprimir respostas antitumorais do hospedeiro através da secreção do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de necrose tumoral-a (TNF-a), fator de crescimento transformante-b (TGF-b), e interleucina-10 (IL-10). Isto podesuprimir aimunidade induzidaporvacinas de célulastumorais.
Osimunossupressoras dos fatores de crescimentoe citocinasque estão presentesno microambiente tumoralpromovem a diferenciação, a expansão, e do recrutamentodeváriaspopulações de células reguladoras, demoninadas células T reguladoras (Tregs) emielóidederivados decélulassupressoras (MDSCs). Tregsdesempenham um papel crucialno estabelecimento datolerância periférica, minimizando assim a ocorrência de doençasauto-imunes. No entanto,dentro domicroambiente do tumor, a presença de Tregspode suprimiras funçõesefetoras da células T tumor específicas CD4+ e CD8+, promovendo desenvolvimento do tumor. Demonstrou-seque, no portador de neoplasia, a frequência de Tregsé aumentada tanto nacirculação quantodentro dopróprio tumor. O mecanismodesupressão imunológicaqueé utilizada porTregsenvolvea secreção deIL-10eTGF-b, o qualpode inibir amaturaçãode células dendríticas(DC)ea actividadede células Tcitotóxica.Também tem sidodemonstrado queTregspodem estimularDCsusandoum mecanismo deCTLA-4-dependente paraproduzir uma enzimaintracelularindoleamina2, 3-dioxigenase, que converte o triptofanoemkynureninesque podeminduzirapoptose decélulas T. Tregstambém expressamníveis elevados deproteínainduzida por glucocorticóideTNF-relacionados (GITR) que, quando envolvidacom o ligante, GITR-L, expresso emcélulas endoteliais eAPCs,atenuaa sua atividadesupressora. Assim,agonistasanti-GITR mAbspodem levarao aumento do númerode célulasT tumor específicaseda atividade antitumoral. Por outro lado, as células tumorais utilizama interacçãoGITR-L-GITR para inibirnatural killer(NK), imunidade antitumoral célula mediada, expressando GITR-L, bem como secretando sua forma solúvel, que modulaa capacidadecitotóxica das células NKexpressandoGITR. Em conjunto comTregs, a activação do MDSCs, uma população heterogénea decélulas mielóidesfenotipicamente imaturas, contribui para a naturezaimunossupressora do microambiente tumoral. Váriascitocinas derivadasde tumores, incluindo a IL-1b, TGF-b, eIL-6, promovem a expansãoea activaçãodeMDSCs. Após a ativação, MDSCsexercem a sua atividadesupressora, expressando níveis elevados dearginaseIeóxido nítrico sintase indutívelquecatabolizamoaminoácidoL-arginina (L-Arg). MDSCssão, portanto,capazes decausara disfunçãode células Tno microambiente tumoralpor depleção extracelularde L-Arg, que é necessário para a proliferaçãoótima de células T. MDSCstambém pode aumentara angiogênesede tumores e metástases,e secretamIL-10eTGF-b, que induzem a produção deTreg. Também tem sidodemonstrado que, através do recrutamento deMDSCs, Tregsecélulasindutorasde tecidoslinfóides, tumores que secretamoquimiocinasCCL21podem estabelecer ummicroambiente tumoraltolerogênicoepromover escapeimunepela alteração do estroma de estruturas lymphoid-like. Devidoao seu papelimunossupressor,a modulação destas célulasreguladoraspode servircomo uma terapia adjuvanteeficazparaoutras imunoterapias, tais como bloqueio PD-1/PD-L1, para o tratamento do câncer.
Considerando-se ospapéisdesempenhados pelosestabelecidosacima mencionadostipos de célulasimunossupressoras, um subconjunto recentementeidentificado decélulas TCD4+, célulasTh17, está a emergir como um jogador depotencialna imunidadetumor. No entanto, omecanismodeimunidade antitumoralporcélulas Th17é em grande partedesconhecida.Estudos recentes indicaramque a frequência decélulas Th17no microambientedo tumorvariaentretumores.Há um aumentode células Th17nos linfócitostumor-infiltrantes decertos cânceres, incluindo melanomaecólon, entretanto, os números mais baixos decélulas Th17são vistosno linfoma denão-Hodgkin(NHL)epacientes HER-2com câncer de mama. Portanto, maisinvestigação é necessária paraelucidar asatividadesprotumolvsantitumoralde células Th17.
As característicasprópriasdos tumores, bem como as populações de célulasimunossupressorasque sãorecrutadas parao microambiente tumoraldevem ser todas consideradaspara o desenvolvimento deuma vacina contra eficaz contra o câncer.
Referências
